擁有不死之身的死侍韋德·威爾森（瑞恩·雷諾茲 Ryan Reynolds 飾）繼續在懲惡揚善、毒舌嘴賤的路上絕命狂奔，與此同時他和女友瓦內莎（莫蕾娜·巴卡林 Morena Baccarin 飾）的愛情逐漸升華，兩人全新期待新生命的到來。誰知命運難測，因瓦內莎意外身亡，韋德萬念俱灰，絕望地渴求生命的終結。在他最失落的時候，鋼力士和少年彈頭等將他領走，成爲X戰警中的一員。在某次行動中，死侍因袒護暴走的14歲變種人拉塞爾（朱利安·迪尼森 Julian Dennison 飾）而隨同對方被關入冰盒監獄。沒過多久，來自未來的電索（喬什·布洛林 Josh Brolin 飾）闖入監獄，意圖殺死在未來引起無數災難的拉塞爾。
爲了阻止電索，逃離監獄的死侍找到一羣戰友與之對抗，而拉塞爾則朝著黑暗漸漸遠去……