2015年，朋友派出的惡魔推銷員遍布世界各大主要城市，致命的病毒就此蔓延，全球愈20億人喪命。在此之後，朋友開發出的疫苗拯救無數絕望的生靈，他再次被人類奉爲神明，朋友帝國的統治進一步加強。
與此同時，以義常（香川照之 飾）爲首的「賢知一派」和神奈率領的「冰之女王軍」與朋友及其地球防衛軍接連展開對抗。在被高牆封閉起來的東京，朋友做出新的預言，「2017年8月20日這天，外星人將來到地球散播更爲致命的病毒，全人類都會因此滅亡」。人類危在旦夕，革命軍加緊部署，阿區（豐川悅司 飾）、賢知（唐澤壽明 飾）、青蛙仔（宮迫博之 飾）、丸夫（石塚英彥 飾）也相繼回到這裡。關係人類命運的最終決戰即將展開……
本片根據浦澤直樹同名漫畫改編，影片簡介中涉及的人名均以原著漫畫中文版翻譯為準。