重案組刑警吳英雄(趙又廷 飾)在拯救客機後成爲警界明星,出演各種警隊宣傳片風光無兩。是日,海港城陷入突然危機,高鐵、跨海大橋等交通要道突發連環爆炸,吳英雄在追索嫌兇過程中與東區分局刑事偵查組刑警陳真(林更新 飾)結爲搭檔,又再度重逢被逼做人肉炸彈的通緝犯徐達夫(黃渤 飾)。原來,一號爲「夜行者」的神祕組織綁架了徐達夫等通緝犯的家屬,逼迫他們作爲人肉炸彈將海港城通向外界的各通路炸毀,使海港城變爲孤城,以釋放生化病毒,執行毀滅城市的「枯草計劃」。吳英雄和陳真爲解救徐達夫妻子杜小晴(關穎 飾)並阻止枯草計劃,與鑑識官藍西英(張鈞甯 飾)、黑鷹隊成員黃世楷(修杰楷 飾)等人向夜行者發起挑戰。