在上一集中，愛麗絲（米拉·喬沃維奇 Milla Jovovich 飾）救出了被冷凍的同伴們，衆人在離開之際卻被趕來的僱傭兵趕盡殺絕。T病毒使紅皇后（Megan Charpentier 飾）的程序發生了錯誤，變得殘暴嗜血的她想要殺死最後的人類毀滅地球。唯一能夠阻止紅皇后的只有愛麗絲一人。而此刻，失去了能力的愛麗絲卻被保護傘公司囚禁在位於海底的祕密基地中。威斯克（肖恩·羅伯茨 Shawn Roberts 飾）通過病毒侵入了保護傘公司的系統，他放走了愛麗絲並告訴她，她是人類最後的希望，而爲了拯救人類，他們必須冰釋前嫌共同抵抗更強大的敵人。愛麗絲遇見了保護傘公司的前員工艾達王（李冰冰 飾），兩人一路上奮勇殺敵結下了深厚的友誼。同時，愛麗絲舊日的戰友們也組成了一個小分隊，從外向內進行突圍。
保護傘公司在海底建造了逼真的模擬城市，並使用複製人作爲T病毒的實驗對象，爲了抵達出口，愛麗絲一行人必須穿越東京、紐約、華盛頓和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有屬於它的喪屍們在蠢蠢欲動。