16世紀，日本爆發應仁之亂，戰火瞬時蔓延全國。國內征伐不斷，百姓流離失所。是時妖魔邪祟趁虛而入，禍亂人間。吸血鬼在魔王鬼源真祖的率領下大肆屠害生靈，與之相對，另有一部分吸血鬼獵人挺身而出，與這羣惡魔展開鬥爭，彼此纏鬥近400年。
20世紀70年代，獵人集團以「紅盾」的名義存在，他們中的少女獵人藤本小夜（全智賢 飾）尤其出衆。小夜是吸血鬼和人類結合生下的女孩，她表面上是一個16歲的普通女高中生，實際上卻是年齡接近400歲的吸血鬼獵人。她受命潛入美軍基地內一所美國人學校，在此結識了將軍的女兒愛麗絲（Allison Miller 飾），並將其從吸血鬼的手中救出。真祖及其手下蠢蠢欲動，他們和獵人綿亘了數百年的恩怨終於要做個了斷……